Estetica: Botox® (Allergan)
© Quelle: Documed SA
Botulinumtoxin A
Weisses vakuumgetrocknetes Pulver in einer Injektionsflasche für die Anwendung an einem Patienten.
1 Injektionsflasche enthält:
Wirkstoff: 100 Einheiten (E) Botox® Clostridium Botulinumtoxin Typ A-Hämagglutininkomplex.
Eine Einheit (E) entspricht einer medianen letalen Dosis (LD 50 ), wenn aufbereitete Botox-Lösung Mäusen unter definierten Bedingungen intraperitoneal injiziert wird. Diese Einheiten sind produktspezifisch und nicht zu anderen Botulinum Toxin Präparaten equivalent.
Hilfsstoffe: Albuminum seri humani 0,5 mg, Natrii chloridum 0,9 mg.
Botox enthält als Hilfsstoff Albumin, das aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt wird. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutzentren und sowohl von bezahlten als auch von unbezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HB s -Antigen-, Anti-HCV- und Anti-HIV-negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf.
Botox blockiert die neuromuskuläre Leitung, indem es sich an die Rezeptoren der motorischen Nervenendigungen bindet und nach Eindringen in die Nervenzelle die Acetylcholinfreisetzung hemmt. Wenn Botox intramuskulär in therapeutischen Dosen injiziert wird, verursacht es eine lokalisierte Muskellähmung durch Chemodenervation. Der chemisch denervierte Muskel atrophiert, und es ist möglich, dass sich extrajunktionale Acetylcholinrezeptoren entwickeln. Es liegen Anhaltspunkte vor, dass der Nerv Sprossen bilden und den Muskel reinnervieren kann; die Muskelschwäche ist daher reversibel. Der paralytische Effekt von Botox wird genutzt, um exzessive abnorme Kontraktionen zu reduzieren.
Wird Botox zur Behandlung des Strabismus eingesetzt, dann wird angenommen, dass es auf Muskelpaare einwirkt, indem der behandelte Muskel atrophisch verlängert und der entsprechende Muskelantagonist verkürzt wird.
Nach Injektion in die Halsmuskulatur verbessert Botox sowohl die objektiven Anzeichen als auch die subjektiven Symptome der zervikalen Dystonie. Dies äussert sich in einer Verringerung der Drehung des Kopfes zur Seite, verringerter Anhebung der Schulter, verringerter Grösse und Kraft hypertrophischer Muskeln und Verringerung der Schmerzen.
Bei Erwachsenen mit fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall verbessert Botox deutlich den Bewegungsspielraum (Ellbogen und Handgelenksstreckung).
Die Injektion von Botox bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie führt durch teilweise Denervierung des M. gastrocnemius zu einer veränderten Sprunggelenksposition und dadurch zu einer deutlichen Verbesserung des Gangbildes.
Absorption/Distribution
Die pharmakologischen Effekte, die nach oraler und parenteraler Verabreichung von Botulinumtoxin A beim Menschen beobachtet wurden, zeigen, dass das Neurotoxin aus dem Magendarmtrakt und Muskelgewebe umfangreich absorbiert wird. Hinreichende pharmakokinetische Untersuchungen am Tier sind dadurch erschwert, dass das Neurotoxin eine hohe Wirkpotenz entwickelt, die anzuwendenden Dosen sehr klein sind und die Markierung des Neurotoxins zur Erzeugung einer ausreichend hohen spezifischen Aktivität sehr schwierig ist.
Untersuchungen zu Dosis-Zeit-Wirkungsbeziehungen bei lokaler Applikation an Affen zeigten, dass die Wirkung bei niedriger Dosierung mit einer Latenz von 2-3 Tagen nach der Injektion auftrat. Die Wirkdauer schwankte zwischen 2 Wochen und 8 Monaten. Ähnliche Dosis-Zeit-Wirkungsbeziehungen wurden auch am Menschen beobachtet.
Das Neurotoxin diffundiert von der Applikationsstelle in das benachbarte Gewebe. Der Umfang der Diffusion und damit von unerwünschten Wirkungen ist von den anatomischen Gegebenheiten, vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig.
Das Neurotoxin, das in die Nervenfortsätze aufgenommen wird, wird intraaxonal retrograd transportiert. Es wurde im Soma der Motoneurone im Rückenmark nachgewiesen. Dagegen konnte das Neurotoxin nicht in den sensiblen Nervenfasern gefunden werden.
Autoradiographische Untersuchungen unter Anwendung des I-125 markierten Botulinumtoxin A zeigten, dass die Radioaktivität nach Verabreichung niedriger Dosen des Neurotoxins auf die neuromuskulären Junktionen an bzw. in der Nähe der Applikationsstelle beschränkt ist. Höhere Dosen führten zur breiteren Verteilung des Neurotoxins mit darauffolgender Paralyse von entfernt von der Injektionsstelle liegenden Muskeln.
Metabolismus/Elimination
Verteilungsstudien bei Ratten zeigen eine langsame Diffusion des radioaktiv markierten Botulinum Toxin A im M. gastrocnemius, gefolgt von einer raschen Metabolisierung und Ausscheidung im Urin. Innerhalb von 24 Stunden nach Injektion waren 60% der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Es wird angenommen, dass das Neurotoxin durch extra- und intrazelluläre Proteolyse abgebaut wird.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Belegte Indikationen
Botox ist indiziert für die symptomatische Behandlung des Blepharospasmus, des Spasmus hemifacialis und assoziierter fokaler Dystonien, ebenso zur Korrektur des Strabismus bei Patienten über 12 Jahren.
Symptomatische Behandlung der Nackendystonie (Torticollis spasticus) bei Erwachsenen.
Behandlung von fokalen Spastizitäten, einschliesslich Spastizitäten der oberen Extremitäten, die mit Schlaganfall einhergehen.
Symptomatische Behandlung der dynamischen Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie aufgrund spastischer Störungen bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die 2 Jahre und älter sind.
Das Präparat soll nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Anwendung des Botulinumtoxins haben.
Zubereitung der Botox-Injektionslösung
Vor Gebrauch muss Botox mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) aufbereitet werden. Es wird geraten, die Rekonstitution der Lösung und die Vorbereitung der Spritze auf einem plastiküberzogenen Papiertuch vorzunehmen, um versehentlich vergossene Botox-Lösung sofort wegwischen zu können.
Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle) wird in die Spritze aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Injektionsflasche soll mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht. Da Botox durch Blasenwerfen oder starkes Schütteln denaturiert werden kann, soll das Lösungsmittel vorsichtig in die Injektionsflasche eingegeben werden. Die Injektionsflasche darf nicht verwendet werden, wenn das Lösungsmittel nicht durch einen leichten Unterdruck eingezogen wird. Das aufbereitete Botox ist eine klare farblose bis leicht gelbliche Lösung, die frei von sichtbaren Teilchen ist.
Rekonstituierte Lösung kann vor Anwendung bis zu 4 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Nach dieser Periode sollten die Injektionsflaschen mit aufbereiteter Toxinlösung entsorgt werden.
Eine Injektionsflasche darf nicht für mehr als einen Patienten verwendet werden, da das Produkt und das Lösungsmittel kein Konservierungsmittel enthalten.
Dilutionstabelle:
----------------------------------------------------
Zugesetztes
Dosis in Einheiten pro
Lösungsmittel
0,1 ml
----------------------------------------------------
1,0
ml
10,0
E
2,0
ml
5,0
E
4,0
ml
2,5
E
8,0
ml
1,25
E
----------------------------------------------------
Eine niedrigere oder höhere Botox-Konzentration kann durch Zugabe eines kleineren oder höheren Lösungsmittelvolumens erreicht werden.
Je kleiner das Injektionsvolumen, desto geringer sind unangenehme Begleiterscheinungen, und geringere Toxinmengen breiten sich im injizierten Muskel aus. Das ist von Vorteil, um die Wirkung auf benachbarte Muskelgruppen zu reduzieren, wenn kleine Muskelgruppen injiziert werden.
Dosierung
Die Dosierung soll individuell erfolgen.
Die Dosierungsempfehlungen für Botox sind produktspezifisch und nicht mit anderen Botulium Toxin Produkten equivalent.
Botox sollte nur durch erfahrene Spezialisten verabreicht werden. In schwierigen Fällen sollte die Injektion unter elektromyographischer Kontrolle erfolgen.
Generell sollte die Dosis 6 E/kg alle 2 Monate nicht übersteigen.
Blepharospasmus
Nur bei Patienten über 12 Jahren.
Die empfohlene initiale Dosis beträgt 1,25-2,5 E an jeder Injektionsstelle injiziert.
In der Regel tritt die Wirkung in den ersten drei Tagen ein und erreicht ein Maximum 1-2 Wochen nach der Behandlung. Jede Behandlung hält etwa 3 Monate an, dann können die Injektionen unbegrenzt wiederholt werden. Anlässlich weiterer Behandlungen kann die Dosis maximal verdoppelt werden, wenn die Dosierung der Initialbehandlung sich als nicht ausreichend erwiesen hat (normalerweise definiert als Wirkung, die lediglich 2 Monate lang anhielt).
Der Nutzen scheint gering zu sein, wenn mehr als 5,0 E pro Injektionsstelle injiziert werden. Die Initialdosis pro Auge sollte 25 E nicht übersteigen. Auch kommt es zu keinem zusätzlichen Nutzen, wenn in kürzeren Abständen behandelt wird als alle drei Monate. Nur selten hält die Wirkung permanent an.
Für die Behandlung des Blepharospasmus sollte die Gesamtdosis von 100 E alle 12 Wochen nicht überschritten werden.
Bei einseitigem Blepharospasmus sollte nur die Seite des betroffenen Auges behandelt werden.
Bei Blepharospasmus wird ein Injektionsvolumen von ca. 0,1 ml empfohlen. Aufbereitete Botox-Injektionslösung soll mit einer sterilen 27-30 G Nadel injiziert werden. Eine elektromyographische Kontrolle ist nicht erforderlich.
Die Injektion erfolgt in den medialen und lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Unterlids. Zusätzliche Injektionsstellen in der Augenbraue, dem lateralen M. orbicularis oculi und im oberen Gesichtsbereich sind möglich, wenn Spasmen hier das Sehen beeinträchtigen.
Hemifacialer Spasmus und andere fokale Dystonien
Nur bei Patienten über 12 Jahren.
Patienten mit Spasmus hemifacialis oder Störungen des VII. Hirnnervs sollten behandelt werden wie jene mit unilateralem Blepharospasmus. Die Applikation unter elektromyographischer Kontrolle kann nötig sein, um kleine betroffene Muskelgruppen in der unteren Gesichtshälfte zu identifizieren.
Strabismus
Nur bei Patienten über 12 Jahren.
Folgende Initialdosen in Einheiten (E) werden empfohlen (die niedrigere Dosis ist für kleinere Schielwinkel vorgesehen):
-Für vertikale Muskeln und für horizontales Schielen von weniger als 20 Prismendioptrien: 1,25-2,5 E in jeden Muskel.
-Für horizontales Schielen von 20-50 Prismendioptrien: 2,5-5,0 E in jeden Muskel.
-Für persistierende Lähmung des VI. Hirnnervs, die einen Monat oder länger anhielt: 1,25-2,5 E in den M. rectus medialis.
Die Initialdosis von Botox führt ein bis zwei Tage nach der Infiltration zu einer typischen Paralyse der behandelten Muskeln, deren Intensität in der ersten Woche zunimmt. Die Lähmung hält 2-6 Wochen lang an und nimmt dann schrittweise über eine gleich lange Periode ab. Überkorrekturen, die länger als 6 Monate anhalten, sind selten. Etwa die Hälfte der Patienten benötigen weitere Dosen infolge eines unzureichenden Effektes auf die Initialdosis.
Folgedosen bei residualem Schielen oder Rezidiven:
Es wird empfohlen, die Patienten 7-14 Tage nach jeder Injektion zu untersuchen und die Wirkung der Dosis zu kontrollieren. Patienten, die eine ausreichende Paralyse des Zielmuskels aufweisen, sollten mit der gleichen Dosis weiterbehandelt werden.
Folgedosen bei Patienten, die nur eine unvollständige Paralyse des Zielmuskels aufwiesen, können bis doppelt so hoch sein wie die Initialdosis. Weitere Infiltrationen sollten nicht gemacht werden, bis sich die Wirkung der vorangehenden Dosis im behandelten Muskel und in den benachbarten Muskeln zurückgebildet hat. Die maximale empfohlene Dosis als Einzelinjektion in einen der extraokularen Augenmuskeln beträgt 25 E.
Für die Behandlung des Strabismus wird ein Injektionsvolumen zwischen 0,05 ml - 0,15 ml pro Muskel empfohlen. Botox wird in die extraokularen Augenmuskeln mit einer elektromyographischen Injektionsnadel (1½", 27 G) infiltriert. Dabei wird das elektrische Potential an der Spitze der Injektionsnadel aufgezeichnet, um die Nadel exakt in den zu behandelnden Muskel zu plazieren.
Von einer Injektion ohne elektromyographische Kontrolle muss abgeraten werden.
Einige Minuten vor der Botox-Behandlung sollten einige Tropfen eines Lokalanästhetikums und eines okularen Vasokonstriktors instilliert werden.
Nackendystonie
Nur bei Erwachsenen.
Die Injektion erfolgt mittels einer geeigneten Injektionsnadel (in der Regel 22, 27 oder 30 gauge).
Folgende Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:
----------------------------------------------------
Torticollis-
Muskel-
Dosierung;
Typ
gruppen Anzahl
der
Injektionsstellen
----------------------------------------------------
Typ 1 M.
sternocleido- 50-100 E;
Kopf gedreht zur mastoideus mindestens
2
Seite der M.
levator 50 E;
1-2
hochgezogenen
scapulae
Schulter M.
scalenus 25-50 E;
1-2
M. splenius 25-75 E;
1-3
capitis
M. trapezius 25-100 E; 1-8
----------------------------------------------------
Typ 2 M.
sternocleido- 25-100 E;
Nur Kopf gedreht mastoideus mindestens
2 bei
Gabe von mehr als
25
E
----------------------------------------------------
Typ 3 M.
sternocleido- 25-100 E im
Kopf geneigt zur mastoideus hinteren
Bereich;
Seite
der
mindestens 2 bei
hochgezogenen
Gabe von mehr als
Schulter M.
levator 25
E
scapulae
M. scalenus 25-100
E;
M. trapezius mindestens 2
25-75 E;
mindestens 2
25-100 E; 1-8
----------------------------------------------------
Typ 4 M.
splenius 50-200 E; 2-8,
Bilaterale capitis
und
beidseitig
Spasmen der
cervicis
hinteren
zervikalen
Muskeln
mit
nach
hinten
geneigtem
Kopf
----------------------------------------------------
Wenn der betreffende Muskel nicht eindeutig identifiziert werden kann, sollten die Injektionen unter EMG-Kontrolle erfolgen.
Es sollten nicht mehr als 50 E pro Injektionsstelle und 25-100 E pro Muskel injiziert werden. Die optimale Gesamtdosis liegt zwischen 100 und 150 E. Die maximale Dosis pro Sitzung sollte 200 E nicht überschreiten.
Klinische Effekte sind im allgemeinen innerhalb der ersten beiden Wochen mit einem Maximum nach ca. 6 Wochen nach der Behandlung zu beobachten. Eine Wiederholbehandlung sollte dann erfolgen, wenn die klinische Wirkung der vorherigen zurückgegangen ist, nicht jedoch vor Ablauf von 10 Wochen. Die Wirkungsdauer zeigte im Rahmen der klinischen Studien starke Schwankungsbreiten (von 2 bis 33 Wochen) bei einer mittleren Dauer von 12 Wochen, abhängig von den individuellen Symptomen und dem Ansprechen der Patienten auf die Therapie. Das Dosierungsschema muss dementsprechend individuell angepasst werden.
In den ursprünglichen kontrollierten klinischen Studien zum Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis wurden Dosen von 140 bis 280 E eingesetzt. In der üblichen klinischen Anwendung werden jedoch Dosen von 200 bis 360 E wirksam verwendet. Im Allgemeinen sollte jedoch eine Gesamtdosis von 6 E/kg alle zwei Monate nicht überschritten werden. In der Behandlung der Nackendystonie wird Botox üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder den M. trapezius injiziert.
Fokale Spastizitäten
Nur bei Erwachsenen.
Die genaue Dosierung erfolgt individuell. Dosis und Anzahl der Applikationsorte sind abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der involvierten Muskeln, vom Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche und dem Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlung. Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von Botox und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.
Folgende initiale Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:
----------------------------------------------------
Muskel
Gesamtdosis;
Anzahl der
Injektionsstellen
----------------------------------------------------
Biceps
brachii
50-200 E; bis zu 4
Flexor digitorum profundus 7,5-30 E;
1-2
Flexor digitorum sublimis 7,5-30
E; 1-2
Flexor carpi
radialis
15-60 E; 1-2
Flexor carpi
ulnaris
10-40 E; 1-2
----------------------------------------------------
In klinischen Studien wurde bei Erwachsenen eine Dosierung von 360 Einheiten nicht überschritten. Die Gesamtdosis wurde jeweils auf die ausgewählten Muskeln aufgeteilt (meist in den Flexormuskel des Ellbogens, des Handgelenks und der Finger). In der Regel tritt eine Besserung des Muskeltonus innerhalb von 2 Wochen mit einem Maximum nach 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung ein. Generell sollte die Dosis 6 E/kg nicht überschreiten. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle zwei Monate.
Die Injektion in oberflächliche Muskeln erfolgt mittels einer 25, 27 oder 30 gauge Nadel und in tiefer liegende Muskeln mittels 22 gauge Nadel. Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung hilfreich sein. Mehrere Injektionsstellen ermöglichen Botox einen gleichmässigeren Kontakt mit den innervierten Muskelbereichen, speziell bei grösseren Muskeln.
Dynamische Spitzfussstellung
Kinder von 2 Jahren und älter:
Bei Hemiplegie beträgt die empfohlene Gesamtdosis 4 E/kg Körpergewicht und wird in den M. gastrocnemius des betroffenen Beines injiziert. Bei Diplegie beträgt die empfohlene Gesamtdosis 6 E/kg Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.
Eine klinische Besserung tritt im allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle zwei Monate.
Die Injektion erfolgt mit einer 23-26 Gauge-Nadel. Es wird jeweils in die medialen und lateralen Muskelköpfe des betroffenen M. gastrocnemius injiziert (2 Injektionsstellen pro Muskelkopf).
Kontraindikationen
Bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff der Botox-Injektionslösung.
Bei allgemeinen Störungen der Muskelaktivität (z.B. Myasthenia gravis).
Wenn Aminoglykosidantibiotika oder Spectinomycin kurz vorher angewendet wurden oder eingesetzt werden sollen. Infektion oder Entzündung der Augenlider bzw. an den vorgesehenen Injektionsstellen.
Vorsichtsmassnahmen
Botox soll nur von Ärzten angewendet werden, die sich eingehend mit den Indikationen, der Injektionstechnik und den Nebenwirkungen von Botulinumtoxin vertraut gemacht haben. Je nach Indikationsgebiet sollte die Anwendung von Botox möglichst in Zusammenarbeit mit einem Neurologen, Ophthalmologen, Pädiater oder Kinderorthopäden erfolgen.
Unter besonderer Vorsicht soll die Injektion von Botox in Muskeln erfolgen, die besonders schwach oder atrophiert sind.
Warnhinweise
Bevor Botox zum Einsatz kommt, sollten die Anatomie und alle Änderungen der Anatomie infolge früherer chirurgischer Eingriffe bekannt sein. Die empfohlenen Dosen und die Dosisintervalle von Botox sollten nicht überschritten werden.
Obschon bislang keine anaphylaktischen Reaktionen nach Botox-Injektionen aufgetreten sind, sollten - wie bei allen biologischen Präparaten - Adrenalin und andere Massnahmen der Ersten Hilfe bei anaphylaktischer Reaktion verfügbar sein.
Der behandelnde Arzt sollte mit der elektromyographischen Technik vetraut sein, wenn er bei Strabismus Botox injiziert. Die Wirkung von Botox bei Abweichungen über 50 Prismendioptrien, bei restriktivem Strabismus, beim Duane-Syndrom und bei sekundärem Strabismus infolge einer früheren chirurgischen Überkorrektur des Muskelantagonisten ist zweifelhaft. Allenfalls sind mehrere Behandlungszyklen erforderlich.
Botox ist unwirksam bei chronischem paralytischem Strabismus, ausser um die Kontraktur des Muskelantagonisten in Zusammenhang mit einer chirurgischen Korrektur zu reduzieren. Bei der Anwendung von Botox zur Behandlung des Strabismus können retrobulbäre Blutungen und Bulbusperforationen auftreten.
Reduzierter Lidschlag nach Botox-Injektionen in den M. orbicularis oculi kann zu Hornhautexposition, anhaltenden Epithelschäden und Hornhautulzera führen. Eine sorgfältige Überprüfung der Hornhautempfindlichkeit ist angezeigt. Auf Injektionen in den medialen Bereich des Unterlids sollte verzichtet werden, um Ectropion zu vermeiden. Der Zustand der Hornhaut muss augenärztlich sorgfältig überwacht und gegebenenfalls eine Therapie eingeleitet werden.
Bei Nackendystonie können Botox-Injektionen Dysphagie hervorrufen. Der Schweregrad reicht von sehr leicht bis schwer, wobei Aspiration auftreten kann, bei der in ganz seltenen Fällen medizinisches Eingreifen erforderlich ist (Nasogastrische Sondenernährung). Die Dysphagie kann bis zu 2 bis 3 Wochen nach Injektion anhalten, es wurde aber auch über eine Dauer von 5 Monaten nach Injektion berichtet.
In einer Studie trat Dysphagie dosisabhängig mit einer Häufigkeit von 8% (66 E), 21% (129 E) und 35% (253 E) auf. Bei Dosen von kleiner 200 E pro Behandlungstag trat Dysphagie in klinischen Prüfungen seltener auf. Bei der Injektion in den M. sternocleidomastoideus kann eine Limitierung auf kleiner 100 E das Auftreten von Dysphagie vermindern. Patienten mit kleineren Nackenmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomastoideus benötigen, haben ein grösseres Dysphagierisiko. Dysphagie könnte durch die Ausbreitung des pharmakologischen Effekts von Botox in die Umgebung der injizierten Muskeln verursacht werden.
Patienten mit Nackendystonie sollten über die mögliche Nebenwirkung einer Dysphagie aufgeklärt werden.
Die Wirkung und Unbedenklichkeit von Botox zur Behandlung von Torticollis spasticus bei Kindern sowie zur Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierter Dystonien sowie Strabismus an Kindern unter 12 Jahren wurden nicht ausreichend klinisch geprüft.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Botox ist geboten bei Patienten mit Myasthenie gravis, Lambert Eaton Syndrom, amyotrophische Lateralsklerose oder Krankheiten, die eine periphere neuromuskuläre Dysfunktion hervorrufen.
Botox wurde in der Behandlung fokaler Spastiken nur in Verbindung mit üblichen Standardtherapien untersucht und ist nicht als Ersatz für diese gedacht. Es ist wenig wahrscheinlich, dass Botox den Bewegungsspielraum von Gelenken, die von einer fixen Kontraktur betroffen sind, verbessern kann.
Es gibt mehrere Erklärungen für eine Verminderung oder Aufhebung des Erfolges einer einzelnen Behandlung Botox. Diese können enthalten:
- ungenügende Dosis;
- Auswahl ungeeigneter Muskeln für die Injektion;
- Muskelln nicht zugänglich für die Injektion (elektromyographische Kontrolle bei späteren Injektionen kann vorteilhaft sein);
- Zugrundeliegen von strukturellen Abnormalitäten, wie z.B. Muskelkontrakturen oder Knochenkrankheiten;
- Änderung der beteiligten Muskeln;
- Patientenerwartung des Nutzens verglichen mit ursprünglichem Ergebnis;
- unsachgemässe Lagerung oder Auflösung und/oder
- Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Botulinum Toxin. Die kritischen Faktoren für die Bildung von neutralisierenden Antikörpern scheinen die Häufigkeit und Dosierung der Injektion zu sein.
Wenn ein Patient nicht auf wiederholte Botox-Injektionen anspricht und es keine plausible Erklärung gibt, sollte ein Test auf neutralisierende Antikörper und eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Reproduktions-, Embryotoxizitäts- und Teratogenitätsstudien an Kaninchen, Ratten und Mäusen), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
Botox sollte während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.
Wenn Botox während der Schwangerschaft eingesetzt wird, oder wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie auf die potentiellen Risiken, wie Fehlgeburt oder fötale Missbildungen hingewiesen werden.
Unerwünschte Wirkungen können dann auftreten, wenn Botox nicht an den richtigen Stellen injiziert wird und vorübergehend benachbarte Muskelgruppen lähmt. Exzessive Dosen können auch Muskeln lähmen, die von der Injektionsstelle entfernt liegen.
Wie nach jeder intramuskulären Injektion können lokaler Schmerz, Druckempfindlichkeit und/oder ein Hämatom auftreten. Lokale Muskelschwäche stellt einen erwarteten pharmakologischen Effekt von Botox dar.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei der Behandlung von Blepharospasmus und Spasmus hemifacialis sind Ptosis (ca. 11%), Tränen und Reizungen (ca. 10%, inkl. leichte Keratitis, trockenes Auge, Lagophthalmus und Photophobie), Diplopie, Ectropion und Entropion (<1%). In den Weichteilen des Augenlids ist Ekchymose möglich. Wenn nach der Injektion ein leichter Druck auf die Injektionsstelle ausgeübt wird, kann diese Reaktion minimalisiert werden.
Ein Fall von Engwinkelglaukom wurde nach der Behandlung mit Botulinumtoxin A bekannt.
In der Behandlung des Spasmus hemifacialis wurden zusätzlich zu den Blepharospasmuspatienten angegebenen unerwünschten Wirkungen Visionstrübung, Gesichtsschlaffheit, Benommenheit und Müdigkeit gemeldet.
Beim Strabismus kann die Paralyse eines oder mehrerer extraokularer Augenmuskeln zu räumlichen Orientierungsstörungen, Doppeltsehen oder beeinträchtigter Tiefenschärfe führen. Dies kann die Fähigkeit, Motorfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Durch Okklusion des betroffenen Auges können diese Symptome gemildert werden. Extraokulare Augenmuskeln, die in der Nähe der Injektionsstelle liegen, können mitbetroffen werden und Ptosis (15,7%) oder eine vertikale Deviation (16,9%) verursachen. In einem Fall ist eine Blutung in den Glaskörper bekannt geworden, die sich später wieder zurückbildete. Es sind einige Fälle von retrobulbärer Hämorrhagie bekannt geworden, ein Visusverlust wurde jedoch nie festgestellt. Bei einem Patienten wurde durch Dekompression der Orbita nach 5 Minuten die Netzhautdurchblutung wiederhergestellt.
5 Augen wiesen Pupillenveränderungen mit einem Ziliarganglionschaden (Adies-Pupillen) auf.
In mehreren klinischen Studien wurden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gefunden, wobei diese nicht in allen Fällen klinisch inhibierend waren.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung der Nackendystonie sind: dosisabhängige Dysphagie (durchschnittlich 15% und 5% bei 100 E pro Sitzung), Schmerzen und Empfindlichkeit an der Injektionsstelle (16,3%), lokale Muskelschwäche (12,8%), Schwindelgefühl und allgemeines Schwächegefühl oder Unwohlsein (ca. 2%). Das letztere Symptom wurde jedoch auch bei Patienten beobachtet, die Placebo erhielten.
Schwere Dysphagien können ein ärztliches Eingreifen notwendig machen. Dysphagie und lokale Muskelschwäche werden der pharmakologischen Wirkung von Botox nach Ausbreitung in die Umgebung der injizierten Muskeln zugeschrieben. Diese dosisbezogenen Nebenwirkungen wurden häufiger bei Frauen beobachtet, so dass die Dosierung der geringeren Muskelgrösse angepasst werden sollte. Als weitere Nebenwirkungen wurden berichtet: Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, Steifheit, Doppeltsehen, Ptosis, Atemnot, Fieber, grippeähnliche Syndrome und Hämatome.
Nach Injektion von Botox zur Behandlung von Blepharospasmus oder Nackendystonie können entfernt gelegene Muskeln elektrophysiologische Veränderungen aufweisen, die jedoch nicht mit klinisch relevanter Muskelschwäche oder anderen Arten von elektrophysiologischen Abnormalitäten verbunden sind.
Ca. 4-5% der Patienten sind therapieresistent/refraktär, zum Teil wegen Auftretens klinisch inhibierender Antikörper.
Die meisten bei der Behandlung von Spastizität der oberen Extremitäten nach Schlaganfall berichteten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (s. Tabelle) in den klinischen Studien unabhängig von der Ursache waren verminderte Lungenfunktion, epileptische Anfälle, Schmerzen in der behandelten Extremität, periphere Ödeme, Infektionen der oberen Luftwege, Hypertension und Übelkeit.
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Botox Placebo
n= 220* n= 55
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Verminderte Lungenfunktion
12,7% 10,9%
Epileptische Anfälle
4,5% 3,6%
Schmerzen im
Arm
4,1% 5,5%
Periphere Ödeme
4,1% 0 %
Infektionen der oberen Atemwege
3,6% 3,6%
Hypertension
3,2% 1,8%
Übelkeit
3,2% 0 %
Fieber
2,7% 3,6%
Kopfschmerzen
2,7% 3,6%
Depressionen
2,7% 1,8%
Hämatome
2,2% 1,8%
Harnwegsinfektionen
2,2% 3,6%
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* 52 von 272 insgesamt in den Studien untersuchten Patienten nahmen nach einer kontrollierten in einer offenen Nachfolgestudie teil.
Bei der Behandlung der dynamischen Spitzfussstellung wurden über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet. Wie bei intramuskulären Injektionen zu erwarten, traten bei den Patienten in den klinischen Studien lokale Schmerzen im Rahmen der Injektion auf. Alle unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mässiger Ausprägung. Am häufigsten wurde über Hinfallen (9,8%), Beinschmerzen (2,3%), lokale Schwäche der Beine (2,3%) und allgemeines Schwächegefühl (2,3%) berichtet. Hinfallen kann häufig im Zusammenhang mit einer Veränderung der Sprunggelenksposition und des Gangbildes und/oder lokaler Schwäche stehen. Lokale Schwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinum Toxin A dar. Weitere unerwünschten Wirkungen, die bei 1% der Patienten berichtet wurden: Beinkrämpfe, Fieber, Knie- und Knöchelschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle nach der Behandlung und Lethargie. Bei der Indikation dynamische Spitzfussstellung wurden in zwei Studien Antikörpermessungen vorgenommen. Bis zu 12 Wochen Behandlung wurden keine Antikörper gefunden. Bei wesentlich längeren Behandlungszeiten traten bei 28% der Patienten mit Messungen Antikörper gegen Botox auf. Eine neutralisierende Wirkung liess sich in einigen Fällen nachweisen (Absinken der Resultate); in anderen Fällen könnte sich die Wirkung durch das Ausbleiben von weiteren Fortschritten bemerkbar machen.
Alle Anwendungsgebiete: Über folgende unerwünschten Ereignisse wurde seit der Vermarktung von Botox mit <0,01% berichtet: Hautausschlag (inkl. Erythema multiforme, Urticaria und psoriatische Eruptionen), Pruritis und allergische Reaktionen. Vereinzelt wurde über Störungen des Herz-Kreislaufsystems, inklusive Arrhythmien und Myokardinfarkte berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Botulinum Toxin ist unbekannt.
Nach dem derzeitigen Stand des Wissens und der Technik ist das Übertragungsrisiko aller bekannten und unbekannten, aus Humanplasma stammenden Viren nicht mit absoluter Sicherheit auszuschliessen. Über eine Übertragung von Hepatitis B oder Hepatitis Non A/Non B (Hepatitis C) ist bisher nicht bekannt. Eine Übertragung von HIV kann praktisch ausgeschlossen werden.
Die Wirkung von Botulinumtoxin kann durch Aminoglykosidantibiotika oder andere Medikamente, die auf die neuromuskuläre Übertragung einwirken, wie z.B. tubocurarinartige Muskelrelaxantien, verstärkt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Aminoglykosiden oder Spectinomycin ist kontraindiziert. Polymyxine, Tetrazykline und Lincomycin sollten mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die mit Botox behandelt werden.
Auch Muskelrelaxantien sollten mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Initialdosis sollte eventuell reduziert oder Präparate mit einer mittleren Wirkungsdauer wie Vecuronium oder Atracurium eingesetzt werden.
Es ist kein Fall einer systemischen Toxizität nach einer Botox-Injektion oder der oralen Einnahme des Präparates bekannt geworden.
Sollte ein solcher Zwischenfall auftreten, dann muss der Patient während mehrerer Tage überwacht werden, ob Anzeichen einer systemischen Schwäche sichtbar werden oder eine Muskellähmung auftritt. Der Inhalt einer Botox-Injektionsflasche liegt unter der Dosis, die bei einem Menschen ab 6 kg oder mehr systemisch toxisch ist.
Hinweise
Zur sicheren Entsorgung sollten ungebrauchte Injektionsflaschen mit etwas Wasser aufbereitet und autoklaviert werden. Alle gebrauchten Injektionsflaschen, Spritzen, vergossenen Lösungsreste etc. sollten ebenfalls im Autoklav entsorgt werden. Rückstände des Botulinumtoxins können auch mit verdünnter Hypochloritlösung 0,5% inaktiviert werden.
Verfalldatum beachten!
Lagerung
Die Botox-Injektionsflaschen mit dem lyophilisierten Pulver sollten im Tiefkühler bei unter -5 °C gelagert werden. Rekonstituierte Lösung kann vor der Injektion bis zu 4 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
Die gebrauchsfertige Lösung darf nicht für eine weitere Anwendung eingefroren werden.
| August 1999. |
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